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Diablo III riprende la storia vent'anni dopo gli eventi di Diablo II. Mephisto, Diablo e Baal sono stati sconfitti, ma la Pietra del Mondo, che un tempo proteggeva gli abitanti del mondo di Sanctuarium dalle forze del Paradiso e dell'Inferno, è stata distrutta e il male si agita ancora una volta a Tristram. Giocando nei panni di un eroe di una delle cinque classi di personaggi distinte, i giocatori acquisiranno potenti oggetti, incantesimi e abilità mentre esplorano aree nuove e familiari di Sanctuarium e combatteranno orde di demoni per salvaguardare il mondo dagli orrori che sono sorti.
Il gioco si svolge su Sanctuary, un mondo di dark fantasy. All'insaputa della maggior parte dei suoi abitanti, Sanctuary è stata salvata una ventina di anni fa dalle forze demoniache degli inferi da pochi coraggiosi e potenti eroi. La maggior parte di quei guerrieri che affrontarono direttamente gli eserciti dell'inferno - e furono abbastanza fortunati da sopravvivere - impazzirono per le loro esperienze. E la maggior parte degli altri ha seppellito i loro ricordi infestati e allontanato gli orrori dai loro pensieri. In Diablo III, i giocatori torneranno a Sanctuarium per affrontare nuovamente il male nelle sue molteplici forme.