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Diablo III retoma a história vinte anos após os eventos de Diablo II. Mephisto, Diablo e Baal foram derrotados, mas a Pedra do Mundo, que uma vez protegeu os habitantes do mundo de Santuário das forças do Céu e do Inferno, foi destruída, e o mal mais uma vez se agita em Tristram. Jogando como um herói de uma das cinco classes de personagens distintas, os jogadores adquirirão itens poderosos, feitiços e habilidades enquanto exploram áreas novas e familiares de Santuário e lutam contra hordas de demônios para proteger o mundo dos horrores que surgiram.
O jogo se passa em Sanctuary, um mundo de fantasia sombria. Sem o conhecimento da maioria de seus habitantes, Santuário foi salvo há cerca de vinte anos das forças demoníacas do submundo por alguns heróis corajosos e poderosos. A maioria daqueles guerreiros que enfrentaram diretamente os exércitos do Inferno - e tiveram a sorte de sobreviver - enlouqueceram com suas experiências. E a maioria dos outros enterrou suas memórias assombradas e afastou os horrores de seus pensamentos. Em Diablo III, os jogadores retornarão ao Santuário para enfrentar o mal em suas várias formas mais uma vez.