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O início do conto Resident Evil Revelations 2 vê a favorita dos fãs Claire Redfield fazer um retorno dramático. Sobrevivente do incidente de Raccoon City retratado em jogos Resident Evil anteriores, Claire agora trabalha para a organização anti-bioterrorismo Terra Save. Moira Burton está participando de sua festa de boas-vindas para a Terra Save quando forças armadas desconhecidas invadem o escritório. Claire e Moira ficam inconscientes e acordam mais tarde para se encontrarem em uma unidade de detenção escura e abandonada. Trabalhando juntas, elas devem descobrir quem as levou e para qual fim sinistro. Claire e Moira sairão vivas e descobrirão o que as levou a serem levadas para esta ilha remota? Uma história de reviravoltas fará os jogadores adivinharem o próximo passo a cada passo.
Indo para a remota ilha-prisão em busca de sua filha desaparecida, Barry Burton conhece a nova personagem Natalia Korda, uma garotinha que tem um estranho poder que lhe permite sentir inimigos e itens escondidos. Usando essa habilidade junto com as habilidades de combate comprovadas de Barry, os jogadores precisarão alternar entre os dois para sobreviver à ilha misteriosa e encontrar Moira. Com inimigos aterrorizantes esperando em cada canto escuro, Barry precisará usar sua munição e suprimento de armas com sabedoria, no estilo clássico de survival horror.