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O início da história de Resident Evil Revelations 2 mostra a favorita dos fãs, Claire Redfield, fazendo um retorno dramático. Sobrevivente do incidente de Raccoon City retratado em jogos anteriores de Resident Evil, Claire agora trabalha para a organização anti-bioterrorismo Terra Save. Moira Burton está participando de sua festa de boas-vindas para Terra Save quando forças armadas desconhecidas invadem o escritório. Claire e Moira ficam inconscientes e acordam mais tarde em um centro de detenção escuro e abandonado. Trabalhando juntos, eles devem descobrir quem os levou e qual o fim sinistro. Claire e Moira conseguirão sair vivas e descobrir o que as levou a serem levadas para esta ilha remota? Uma história de reviravoltas fará com que os jogadores adivinhem o próximo passo a cada passo.
Dirigindo-se para a remota ilha-prisão em busca de sua filha desaparecida, Barry Burton conhece a nova personagem Natalia Korda, uma menina que possui um estranho poder que lhe permite sentir inimigos e itens escondidos. Usando esta habilidade junto com as comprovadas habilidades de combate de Barry, os jogadores precisarão alternar entre os dois para sobreviver na ilha misteriosa e encontrar Moira. Com inimigos aterrorizantes esperando em cada canto escuro, Barry precisará usar seu suprimento de munição e armas com sabedoria, no clássico estilo de terror de sobrevivência.