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Amerika, 1899. Das Ende der Wild-West-Ära hat begonnen, als Anwälte die letzten verbliebenen Banden der Gesetzlosen jagen. Diejenigen, die sich nicht ergeben oder erliegen, werden getötet.
Nachdem ein Raubüberfall in der westlichen Stadt Blackwater schlimm schief gelaufen ist, müssen Arthur Morgan und die Van der Linde-Bande fliehen. Mit Bundesagenten und den besten Kopfgeldjägern der Nation auf den Fersen muss die Bande rauben, stehlen und sich durch das raue Kernland Amerikas kämpfen, um zu überleben. Da eine Vertiefung der internen Spaltungen die Bande auseinander zu reißen droht, muss Arthur eine Wahl zwischen seinen eigenen Idealen und seiner Loyalität gegenüber der Bande treffen, die ihn großgezogen hat.
Von den Machern von Grand Theft Auto V und Red Dead Redemption ist Red Dead Redemption 2 eine epische Geschichte des Lebens in Amerika zu Beginn der Moderne.