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In Dead Space™ 2 begleiten Sie Isaac Clarke, den Systemingenieur aus Dead Space , als er drei Jahre nach den grauenhaften Ereignissen auf der USG Ishimura aufwacht. Die Ishimura war ein Raumschiff der Planetcracker-Klasse, das von grotesken Wiederbelebungen seiner toten Besatzung, den „Necromorphs“, belagert wurde. Nachdem er ein seltsames Artefakt namens Marker ausgegraben hat, findet sich Isaac auf der Sprawl wieder, einer riesigen Raumstation im Orbit des Saturn. Er kann sich nicht erinnern, wie er hierher gekommen ist, und wird von wahnsinnigen Visionen seiner toten Freundin Nicole geplagt. Er muss einen weiteren alptraumhaften Ausbruch der Necromorphs überleben, während er sich seinen Weg zu einer Antwort kämpft, von der er hofft, dass sie dem ganzen Chaos ein Ende setzt.