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Amerika, 1899. Das Ende der Ära des Wilden Westens hat begonnen, als Gesetzeshüter die letzten verbliebenen Banden von Gesetzlosen jagen. Diejenigen, die sich nicht ergeben oder unterwerfen, werden getötet.
Nach einem Raubüberfall in der Westernstadt Blackwater müssen Arthur Morgan und die Van-der-Linde-Bande fliehen. Bundesagenten und die besten Kopfgeldjäger des Landes sind ihnen auf den Fersen, und die Bande muss sich ihren Weg durch das raue Herz Amerikas raubend, stehlend und kämpfend bahnen, um zu überleben. Als tiefere interne Spaltungen die Bande auseinanderzureißen drohen, muss Arthur eine Entscheidung zwischen seinen eigenen Idealen und der Loyalität gegenüber der Bande treffen, die ihn großgezogen hat.
Von den Machern von Grand Theft Auto V und Red Dead Redemption ist Red Dead Redemption 2 eine epische Geschichte über das Leben in Amerika zu Beginn der Moderne.