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Diablo III knüpft zwanzig Jahre nach den Ereignissen von Diablo II an die Handlung an. Mephisto, Diablo und Baal wurden besiegt, doch der Weltenstein, der einst die Bewohner der Welt von Sanctuary vor den Mächten des Himmels und der Hölle schützte, wurde zerstört und das Böse regt sich erneut in Tristram. Als Held einer von fünf unterschiedlichen Charakterklassen erwerben die Spieler mächtige Gegenstände, Zaubersprüche und Fähigkeiten, während sie neue und bekannte Gebiete von Sanctuary erkunden und gegen Dämonenhorden kämpfen, um die Welt vor den Schrecken zu schützen, die aufgekommen sind.
Das Spiel findet in Sanctuary statt, einer Welt voller dunkler Fantasie. Ohne dass die meisten seiner Bewohner es wussten, wurde Sanctuary vor etwa zwanzig Jahren von einigen mutigen und mächtigen Helden vor den dämonischen Mächten der Unterwelt gerettet. Die meisten dieser Krieger, die den Armeen der Hölle direkt gegenüberstanden – und das Glück hatten, zu überleben – wurden durch ihre Erlebnisse verrückt. Und die meisten anderen haben ihre quälenden Erinnerungen begraben und die Schrecken aus ihren Gedanken verdrängt. In Diablo III kehren die Spieler nach Sanctuary zurück, um dem Bösen in all seinen vielen Formen erneut entgegenzutreten.