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Solo i morti sopravvivono.
Un'enorme nave mineraria dello spazio profondo si oscura dopo aver portato alla luce uno strano artefatto su un pianeta lontano. L'ingegnere Isaac Clarke si imbarca nella missione di riparazione, solo per scoprire un bagno di sangue da incubo: l'equipaggio della nave orribilmente massacrato e infettato da un flagello alieno. Ora Isaac è tagliato fuori, intrappolato e impegnato in una disperata lotta per la sopravvivenza.

In Dead Space 2 , ti unisci a Isaac Clarke, l'ingegnere di sistema di Dead Space, mentre si sveglia tre anni dopo gli orribili eventi sulla USG Ishimura. La Ishimura era un'astronave di classe Planetcracker assediata da grottesche rianimazioni del suo equipaggio morto, noto come "Necromorfi".
Dopo aver dissotterrato uno strano artefatto noto come Marker, Isaac si ritrova sullo Sprawl, una gigantesca stazione spaziale in orbita attorno a Saturno. Incapace di ricordare come sia arrivato qui e afflitto da visioni demenziali della sua ragazza morta Nicole, deve sopravvivere a un'altra epidemia da incubo di Necromorfi mentre si fa strada verso una risposta che spera possa porre fine a tutto il caos.